联合行动抗逆转录病原疗法（combination antiretroviral therapy， cART）能高效抑制HIV-1在医护人员外周血当中的病原总重量进而极大程度上延缓爱滋病医护人员的寿命，但HIV-1躲藏在纳（latent reservoir）的发挥起着使得病原在强而有力的本品治疗压力下仍得以持续病毒感染（persistence），所以如何彻底清理HIV-1躲藏在纳已成为当前痊愈爱滋病的首要障碍。近期数据分析其他部门致力于HIV-1功能性痊愈（functional cure）的方法，旨在通过相同途径逐步缩小并最终清理毒素病原躲藏在纳，从而使得医护人员在当中止cART后，病原总重量能得到长期控制而不起因回弹。这其当中最具潜力的方法之一被称作“shock and kill”，即通过开发和应用高效低毒的躲藏在逆转因子（latency reversing agents， LRAs）激活躲藏在纳细胞核当中的HIV-1前病原（provirus），使得静息状态的躲藏在纳细胞核尽可能终于大量激活病原，借助致细胞核病变效应（cytopathic effects， CPEs）及免疫应答最终得以伤并清理。
然而，数据分析找到被予以大失所望的LRAs虽然能在人体内和毒素直接激活躲藏在的HIV-1，但躲藏在纳细胞核并没能得到增加。换言之，单纯依靠LRAs以缩小躲藏在纳的策略发挥起着理论和/或应用上的太少。之后的数据分析找到，HIV-1躲藏在病毒感染的细胞核发挥起着一套特有的有助于以对抗炮弹，从而有利于了病原躲藏在纳的发挥起着。因此，寻求HIV-1如何管控细胞核通路以提升其生存性（viability），以及如何缔造此种管控，对于促使简化“shock and kill”功能性痊愈策略至关举足轻重。
近日，Science Advances在线发表了宾夕法尼亚州肯塔基州立所大学Wexner医学当中心Jian Zhu副教授他的团队的成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一写作者 Dawei Zhou）。数据分析找到，细胞核生存及转录管控激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1不稳固躲藏在病毒感染细胞核以免受炮弹不可忽视关键管控起着。
作为细胞核有丝分裂举足轻重的“哨点”分子（checkpoint），PLK1在非分裂细胞核当中的功能，尤其是参予管控细胞核生存与抗衰老方面同样引人关注。Jian Zhu他的团队找到，HIV-1通过初始病毒感染（de novo infection）和躲藏在激活（reactivation from latency）两种病原激活作法仅能显着提升PLK1在HIV-1天然孔洞——原代CD4+ T细胞核当中PLK1的细胞表达量，同时找到HIV-1 Nef细胞参予了PLK1的细胞上调。数据分析其他部门促使说明了了Nef可通过挟持胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）信号通路上调PLK1的细胞水平。后续数据分析证明，HIV-1介导的PLK1细胞水平提升得益于增进了细胞的SUMO化（SUMOylation），同时抑制了脯氨酸化（ubiquitination）以及细胞酶复合体（proteasome）参予的降解。SUMO化PLK1起因入核并在核内聚集，有利于并提升细胞水平的同时也促使提高了细胞核生存信号（cell survival signaling）。
在此新，数据分析其他部门找到通过本品互补PLK1以及一声低PLK1表达仅能直接增进HIV-1诱导的细胞核死亡，而在紊乱HIV-1激活的细胞核之当中，PLK1的互补与一声低仅尚未造成突出细胞核死亡。此结果表明PLK1的发挥起着不利于了HIV-1激活所诱发的CPEs，而缔造此种不利于，病原得以直接地诱导细胞核炮弹。促使的数据分析表明，借助LRAs以激活躲藏在的HIV-1，PLK1的本品互补尽可能突出增加HIV-1阳性医护人员外周血静息CD4+ T细胞核（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1躲藏在纳的主要基地）当中病原躲藏在纳的容量（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1参予提升躲藏在细胞核生存性，对抗细胞核死亡，有利于躲藏在纳方面不可忽视举足轻重的管控起着，而互补PLK1则可直接专门设计HIV-1躲藏在纳细胞核的清理，这对今后促使围绕HIV-1功能性痊愈数据分析不可忽视了积极的指导起着。
便是，虽然HIV-1不是一种典型的致肝癌病原（oncovirus），但爱滋病医护人员由于免疫，易诱发转化成众多爱滋病表述性乳腺肝癌（AIDS-defining cancers， ADCs）比如卡波西肉瘤（Kaposi sarcoma， KS）、原发性当周围神经淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及包括肺肝癌（lung cancer）、心肌梗塞（liver cancer）、口腔肝癌（oral cancer）、肝癌（ cancer）等在内的非爱滋病表述乳腺肝癌（non-ADCs， NADCs）。数据分析找到绝大部分上述乳腺肝癌伴随有PLK1的异常上调，而PLK1现今已作为举足轻重的乳腺肝癌治疗各种因素来进行胺研发和临床干预。因此，本数据分析的另一个亮点在于说明了了对于爱滋病医护人员，联合行动PLK1胺与cART进行治疗的潜在可行性与举足轻重意义。理想情况下PLK1胺一方面尽可能缔造HIV-1躲藏在细胞核对抗炮弹的固有有助于，专门设计躲藏在纳细胞核的清理，另一方面也可能会遏制乳腺肝癌的加剧与蔓延，不可忽视一箭双雕之功效。因此，今后的数据分析应着眼于毒素实验及临床测试（clinical trials），评估PLK1胺与cART联合行动适用的直接性。
宾夕法尼亚州肯塔基州立所大学Wexner医学当中心病理系Jian Zhu副教授为本文无线通讯写作者。博士后数据分析员Dawei Zhou为本文第一写作者。马萨诸塞所大学新泽西所大学Wei Zhang，哈佛医学院丹娜—法伯乳腺肝癌数据分析所Jun Qi以及提在（剑桥）生物医学数据分析院Jay Bradner参予合作。
原始出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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